Makalah Anti Hipertensi
BAB I
PENDAHULUAN
Diuretik adalah obat
yang mempunyai titik tangkap kerja pada ginjal untuk meningkatkan produksi
kemih. Secara teoritis, produksi kemih dapat ditingkatkan dengan mempercepat
laju filtrasi dan yang kedua dengan mengurangi penyerapan kembali di tubulus.
Yang terakhir ini lebih banyak menjadi mekanisme kerja diuretik (Kee dkk,
1994).
Diuretik sangat berguna
untuk mengatasi edema yang disebabkan penyakit jantung, sirosis hati dan
penyakit ginjal tertentu. Tetapi dibalik keuntungan pemberian diuretik, harus
diingat bahwa pengeluaran sejumlah besar cairan tubuh yang diikuti keluarnya
garam-garam tubuh, dapat menimbulkan gangguan keseimbangan pH dan atau makanan
yang masuk, jumlah air kemih, berat badan setiap hari, tekanan darah dan
pemeriksaan laboratorium. Juga dijaga agar penderita makan buah-buahan yang
banyak mengandung K+ untuk mengganti K+ yang hilang
(Soekardjo dkk, 2008).
Diuretika terutama
digunakan untuk mengurangi sembab atau (edema) yang disebabkan oleh
meningkatnya jumlah cairan luar sel, pada keadaan yang berhubungan dengan
kegagalan jantung kongestif, kegagalan ginjal, oligourik, sirosis hepatik,
keacunan kehamilan, glaukoma, hiperkalsemia, diabetes insipidus dan sembab yang
disebabkan oleh penggunaan jangka panjang kortikosteroid atau estrogen.
Diuretika juga digunakan sebagai penunjang pada pengobatan hipertensi (Tjay,
2007).
Diuretik mempengaruhi
tiga proses fisiologis dalam pengangkutan elektrolit, yaitu pada filtrasi
glomerulus, penyerapan kembali di tubulus atau loop of henle dan sekresi di
tubulus. Secara umum diuretika dibagi menjadi tujuh kelompok yaitu diuretika
osmotik, diuretika pembentuk asam, diuretika merkuri organik, diuretika
penghambat karbonik anhidrase, diuretika turunan tiazida, diuretika hemat
kalium dan diuretika loop
(Soekardjo dkk, 1995).
BAB II
PEMBAHASAN
A. Sejarah
Pemakaian diuretik
sebagai terapi edema telah dimulai sejak abad ke-16. HgCl 2 diperkenalkan oleh
Paracelcus sebagai diuretik. Tahun 1930, Swartz menemukan bahwa sulfanilamide
sebagai antimicrobial dapat juga digunakan untuk mrngobati edema pada pasien
payah jantung, yaitu dengan meningkatkan ekskresi dari Na+. diuretik
modern makin berkembang sejak ditemukannya efek samping dari obat-obat
antimikroba yang mengakibatkan perubahan komposisi dan output urine. Terkecuali
spronolakton, diuretik kebanyakan berkembang secara empiris, tanpa mengetahui
mekanisme system transport spesifik di nefron. Diuretik adalah obat yang
terbanyak diresepkan di USA, cukup efektif, namun memiliki efek samping yang
banyak pula (Ganiswarna, 1995)
B.
Definisi
Diuretik berasal dari kata dioureikos yang berarti
merangsang berkemih atau merangsang pengeluaran urin (Hitner,1999). Dengan kata
lain diuretik ialah obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urin.
Istilah diuresis memiliki dua pengertian, ialah menunjukkan adanya penambahan
volume urin yang diproduksi dan menunjukkan jumlah pengeluaran zat-zat terlarut
dan air (Sunaryo, 1995). Obat diuretik dapat pula digunakan untuk mengatasi
hipertensi dan edema. Edema dapat terjadi pada penyakit gagal
jantung kongesif, sindrom nefrotik dan edema premenstruasi.
Diuretik adalah suatu sediaan yang dapat meningkatkan laju urinasi
dan volume air seni (Guyton, 2006). Penggunaan diuretik dalam pengobatan medis
dilakukan untuk menurunkan volume cairan ekstraseluler, khususnya pada penyakit
yang berhubungan dengan edema dan hipertensi. Diuretik juga dilaporkan dapat
dijadikan sebagai terapi sirosis hati, asites (Angeli, 2009), sindrom nefritis, dan
toksemia gagal ginjal (Agunu, 2005). Sediaan diuretik dapat berasal dari
senyawa kimia sintetik (buatan) dan alami (sumber hayati).
C. Pembagian Diuretik
dan Mekanisme Kerjanya
1.
Diuresis osmosis.
Diuretika osmotik adalah
senyawa yang dapat meningkatkan ekskresi urin
dengan mekanisme kerja
berdasarkan perbedaan tekanan
osmosa. Diuretika osmotik mempunyai
bobot molekul rendah,
dalam tubuh tidak mengalami metabolisme, secara pasif
disaring melalui kapsula bowman ginjal, dan tidak diabsorpsi kembali oleh
tubulus renalis. Bila diberikan dalam dosis besar atau larutan pekat akan menarik
air dan elektrolit ke tubulus renalis yang disebabkan oleh adanya perbedaan
tekanan osmosa sehingga terjadi diuresis.
Diuretik osmotik
adalah natriuretik, dapat
meningkatkan ekskresi natrium
dan air. Efek samping diuretik osmotik antara lain adalah gangguan keseimbangan
elektrolit, dehidrasi, mata kabur, nyeri kepala dan takikardia.
2.
Penghambat karbonik anhidrase ginjal.
Senyawa penghambat
karbonik anhidrase adalah saluretik, digunakan secara luas
untuk pengobatan sembab
yang ringan
dan moderat, sebelum ditemukan diuretika turunan tiazida.
Efek samping yang ditimbulkan golongan ini
antara lain adalah
gangguan saluran cerna,
menurunnya nafsu makan, parestesia, asidosis sistemik,
alkalinasi urin, dan hipokalemi. Adanya efek asidosis sistemik
dan alkalinasi urin
dapat mengubah secara
bermakna perbandingan bentuk terioisasi dan yang tak terionisasi dari obat-obat
lain dalam cairan tubuh,
sehingga mempengaruhi pengangkutan, penyimpanan, metabolisme, ekskresi dan
aktifitas obat-obat tersebut. Penggunaan diuretika penghambat karbonik
anhidrase terbatas karena cepat menimbulkan toleransi. Sekarang diuretik
pnghambat karbonik anhidrase
lebih banyak dugunakan sebagai obat
penunjang pada pengobatan
glaukoma, dikombinasi dengan miotik, seperti
pilokarpin, karena dapat
menekan pembentukan aqueous humour dan menurunkan tekanan dalam
mata.
Mekanisme kerja
Karbonik anhidrase
adalah metaloenzim yang
berperan dalam permbentukan asam
karbonat, sebagai hasil reaksi antara air dan gas asam arang. Asam karbonat
yang terbentuk kemudian terdisosiasi menjadi H+ dan HCO3-. Ion H+ inilah yang
digunakan sebagai pengganti ion-ion Na+
dan K+ yang diabsorpsi kembali oleh tubulus renalis. Mekanisme di atas
digambarkan secara skematik sebagai berikut :
Bila kerja
enzim dihambat maka
produksi asam karbonat
akan menurun, sehingga jumlah ion H+
sebagai pengganti ion Na+ yang
tertiggal, bersama-sama dengan HCO3- dan air, akan meningkatkan volume urin,
yang kemudian dikeluarkan dan menyebabkan efek diuresis.
Beberapa hipotesis telah
dikemukakan untuk menjelaskan mekanisme pada tingkat molekul.
a. Karena struktur gugus
sulomil mirip dengan asam karbonat, diuretika yang mengandung gugus sulonil
seperti turunan sulfonamida dan tiazida, dapat menghambat enzim
karbonik anhidrase dan
antagonis ini bukan
tipe kompetitif. Hipotesis pembentuka
kompleks dan penghambatan enzim karbonik anhidrase dapat dilihat pada
gambar berikut :
Pembentukan kompleks dan
penghambatan enzim karbonik anhidrase ada sisi aktif melalui ikatan hidrogen.
b. Yonezawa dan
kawan-kawan mengemukakan bahwa
adanya atom nitrogen pada
gugus sulfonamida yang
bersifat sangat nukleofil
dapat bereaksi dengan karbonik anhidrase dan menghambat kerja enzim.
Hubungan struktur-aktivitas
a. Yang berperan terhadap aktivitas diuretik
penghambat karbonik anhidrase adalah gugus sulfamil bebas. Mono dan
disubstitusi pada gugus sulfamil akan
menghilangkan aktivitas diuretik
karena pengikatan obat-reseptor menjadi lemah.
b. Pemasukan
gugus metil pada
asetazolamid (metazolamid) dapat meningkatkan aktivitas obat dan
memperpanjang masa kerja obat. Hal ini disebabkan karena metazolamid mempunyai
kelarutan dalam lemak lebih besar,
absorpsi kembali pada
tubulus menjadi lebih
baik dan afinitas terhadap enzim lebih besar.
Metazolamid mempunyai aktivitas diuretik ± 5 kali lebih besar dibanding
asetazolamid.
c. Modifikasi
yang lain dari
strutur asetazolamid secara
umum akan menurunkan aktivitas.
Deasetilasi akan menurunkan
aktivitas dan memperpanjang gugus
alkil pada rantai
asetil akan meningkatkan toksisitas.
Contoh :
1) Asetazolamid
(diamox, glaupax), diabsorpsi
secara cepat dalam saluran cerna, diekskresikan melalui
urin dalam bentuk tak berubah ±70%. Kadar plasma tertinggiobat dicapai dalam ±
2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro ± 5 jam. Asetazolamid juga
digunakan untuk pengobatan glaukoma dan sebagai penunjang pada pengobatan
epilepsi petit mal, dikombinasi dengan obat anti kejang, seperti phenitoin.
Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma : 250 mg 2-4 dd.
2) Metazolamid,
dianjurkan sebagai penunjang
pada pengobatan glaukoma kronik.
Penurunan tekanan intraokuler terjadi 4 jam setelah pemberian oral, dengan efek
puncak dalam 6-8 jam, dan masa kerja 10-18 jam. Dosis untuk pengobatan glaukoma
: 50-100 mg 2-3 dd.
3) Etokzolamid,
mempunyai aktivitas diuretik
dua kali lebih
besar dibanding asetazolamid, digunakan untuk pengobatan glaukoma dan
mengontrol serangan epilepsi. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam ± 2 jam
setelah pemberian oral, dengan masa kerja 8-12 jam. Dosis sebagai diuretik dan
untuk pengobatan glaukoma : 150-250 mg 2-4 dd.
4) Diklorfenamid,
aktivitas diuretiknya sama dengan
metazolamid, digunakan untuk pengobatan
glaukoma dan mengontrol
serangan epilepsi. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma
: 25-100 mg 2-4 dd.
3.
Diuretik derifat tiasid.
Diuretika turunan
tiazida adalah saluretik, yang dapat menekan absorpsi kembali ion-ion Na+,
Cl- dan air. Turunan ini juga
meningkatkan ekskresi ion K+,
Mg++ dan HCO3- dan menurunkan
ekskresi asam urat. Diuretik turunan tiazid terutama
digunakan untuk pengobatan sembab pada keadaan dekompensasi jantung dan sebagai
penunjang pada pengobatan hipertensi karena dapat mengurangi volume darah dan
secara lengsung menyebabkan relaksasi otot polos arteriola. Turunan ini dalam
sediaan sering dikombinasi dengan obat-obat antihipertensi, seperti resepin dan
hidralazin, untuk pengobatan hipertensi karena menimbulkan efek potensiasi.
Diuretika turunan tiazid menimbulkan
efek samping hipokalemi,
gangguan keseimbangan elektrolit dan menimbulkan penyakit pirai yang akut.
Mekanisme kerja
Diuretika turunan tiazid
mengandung gugus sulfamil sehingga dapat menghambat enzim
karbonik anhidrase. Juga
diketahui bahwa efek saluretiknya terjadi karena adanya
pemblok proses pengangkutan aktif ion klorida
dan absorpsi kembali
ion yang menyertainya
pada loop of
henle, dengan mekanisme yang belum jelas, kemungkinan karena peran dari
prostaglandin. Turunan tiazid juga menghambat enzim karbonik anhidrase di
tubulus distal tetapi efeknya relatif lemah.
Hubungan struktur dan aktifitas
Studi hubungan
struktur-aktivitas diuretik turunan tiazid menunjukkan bahwa aktivitas
diuretik meningkat bila
senyawa mempunyai gambaran struktur sebagai berikut:
a. Pada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus
SO2 atau CO2- Gugus SO2mempunyai aktivitas yang lebih besar.
b. Pada posisi 2 ada substituen gugus alkil yang rendah, biasanya gugus
metil.
c. Pada posisi 3 ada substituen lipofil, seperti
alkil terhalogenasi (CH2Cl, CH2SCH2CF3), CH2-C6H5 dan CH2SCH2-C6H5.
d. Ada ikatan C3-C4
jenuh. Reduksi ikatan rangkap pada C3-C4
dapat meningkatkan aktivitas diuretik ± 10 kali.
e. Substitusi langsung pada posisi 4,5 atau 8
dengan gugus alkil akan menurunkan aktifitas diuretik.
f. Pada posisi 6 ada gugus penarik elektron yang
sangat penting, seperti Cl dan
CF3. Hilangnya gugus
tersebut membuat senyawa
kehilangan aktivitas. Penggantian gugus Cl dengan CF3 dapat meningkatkan
kelarutan senyawa dalam lemak sehingga memperpanjang masa kerja obat.
g. Pada posisi 7 ada gugus sulfamil yang tidak
tersubstitusi. Turunan mono dan disubstitusi dari gugus sulfamil tidak
mempunyai aktivitas diuretik.
h. Gugus sulfamil pada posisi meta (1) dapat
diganti dengan gugus-gugus elektronegatif
lain, membentuk gugus
induk baru yang
dinamakan diuretika seperti tiazid (tiazide-like diuretics) seperti pada
turunan salisilanilid (xipamid), turunan benzhidrazid (klopamid dan indopamid),
dan turunan ptalimidin (klortalidon).
Hubungan
struktur-aktivitas diuretik turunan tiazid dapat dilihat pada tabel berikut:
Dari urutan diatas terlihat bahwa tidak ada korelasi yang bermakna
antara potensi naturetik oral dengan aktivitas penghambatan karbonik anhidrase,
yang dapat dilihat dari dosis penggunaan.
Contoh :
a. Hidroklortiazid
(H.C.T), merupakan obat
pilihan untuk mengontrol sembab jantung dan sembab yang
berhubungan dengan penggunaan kortikosteroid
atau hormon estrogen. Hidroklortiazid juga
digunakan untuk mengontrol hipertensi ringan, kadang-kadang dikombinasi
dengan obat-obat antihipertensi, seperti reserpin dan hidralazin (Ser-Ap-Es)
atau β-bloker, seperti asebutolol (Sectrazid). Awal kerja obat terjadi ± 2 jam
setelah pemberian secara oral, kadar plasma tertinggi dicapai dalam ± 4 jam,
dengan masa kerja ± 10 jam. Ketersediaanhayatinya ± 65% dan dapat meningkat
menjadi ± 75% bila diberikan bersama-sama makanan. Dosis diuretik : 25-200 mg
1-2 dd, untuk mengontrol hipertensi : 25-50 mg 1-2 dd.
b. Bendroflumetiazid (naturetin),
mempunyai aktivitas diuretik yang
lebih tinggi dan masa kerja yang lebuh panjang (± 18 jam) dibanding hidroklortiazid.
Bendroflumetiazid digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. Dosis untuk
mengontrol sembab : 5 mg 1 dd, mengontrol hipertensi : 5 mg 1-4 dd.
c. Xipamid (diurexan), merupakan diuretik dengan
efek antihipertensi yang cukup
kuat, digunakan untuk
pengobatan hipertensi yang moderat
dan berat serta untuk mengatasi sembab yang berhubungan dengan penyakit
jantung, ginjal, hati dan rematik. Masa kerja antihipertensinya ± 24 jam, dan
efek diuretiknya ± 12 jam. Dosis: 10-40 mg/hari.
d. Indapamid (natrilix), merupakan diuretik dengan
efek antihipertensi yang kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang
ringan dan moderat. Indapamid dapatmenurunkan kontraksi pembuluh darah sel otot
polos karena mempengaruhi pertukaran ion antar membran, terutama Ca, dan
merangsang sintesis prostaglandin PGE, sehingga terjadi vasodilatasi dan efek
hipotensi. Absorpsi indapamiddalam saluran cerna cepat dan sempurna, kadar
darah tertinggi dicapai 1-2 jam setelah pemberian oral, dan ± 79% obat terikat
oleh plasma protein. Waktu paro eliminasinya ± 15-18 jam. Dosis : 2,5 mg/hari.
e. Klopamid, merupakan diuretik dengan efek
antihipertensi yang kuat, digunakan
untuk pengobatan hipertensi
yang ringan dan
moderat. Absorpsi klopamid dalam saluran cerna cepat dan sempurna, ±
40-50%, obat terikat oleh plasma protein dengan waktu paro eliminasi ± 6 jam.
Dosis : 5 mg/hari.
f. Klortalidon
(hygroton), merupakan diuretik
kuat dengan masa
kerja panjang (±48-72 jam). Klortalido juga dipergunakan untuk
hipertensi ringan, kadang-kadang dikombinasi dengan β-bloker, seperti
atenolol(tenoretik) dan oksprenolol (transitensin). Absorpsi klortalidon
relatif lambat dan tidak sempuna, waktu paro absorpsi ± 2-6 jam, kadar darah
maksimal dicapai setelah ± 2-4 jam. Klortalidon terikat secara kuat dalam sel
darah merah sehingga mempuyai wktu paro plasma cukup panjang ± 35-60 jam. Dosis
oral untuk diuretik : 50-100 mg, 3 kali per minggu, sesudah makan pagi. Dosis
untuk mengotrol hipertensi : 25 mg, 1 kali sehari.
4.
Diuretik loop
Diuretika loop merupakan
senyawa saluretik yang sangat kuat, aktivitasnya jauh lebih besar dibanding
turunan tiazid dan senyawa saluretik lain. Turunan ini dapat memblok
pengangkutan aktif NaCl pada loop of henle sehingga menurunkan
absorpsi kembali NaCl
dan meningkatkan ekskresi NaCl lebih dari 25%.
Mekanisme kerja
Model kerja diuretik
loop pada tingkat
molekul belum diketahui secara pasti,
tetapi ada tiga
hipotesis yang kemungkinan
dapat digunakan untuk menjelaskan
model kerja tesebut, yaitu:
a.
Penghambatan enzim
Na+-K+ ATPase
b.
Penghambatan atau
pemindahan siklik-AMP
c.
Penghambatan glikolisis.
Diuretik loop menimbulkan efek samping yang cukup serius, seperti
hiperurisemi, hiperglikemi, hipotensi, hipokalemi, hipokloremik alkalosis,
kelainan hematologis dan dehidrasi. Biasanya digunakan untuk pengobatan sembab
paru yang akut, sembab karena kelainan jantung, ginjal atau hati, sembab karena
keracunan kehamilan, sembab otak dan untuk pengobatan hipertensi ringan. Untuk
pengobatan hipertensi yang cukupan dan berat biasanya dikombinasi dengan obat
antihipertensi seperti L-α-metildopa.
Struktur kimia obat ini bervariasi dan secara umum dapat dibagi
menjadi dua kelompok, yaitu turunan asam fenoksiasetat dan turunan sulfonamida.
a. Turunan asam fenoksiasetat
Contoh : asam etakrinat.
Asam etakrinat
menimbulkan aktivitas diuretik karena dapat berinteraksi dengan gugus
sulfhidril enzim yang
bertanggung jawab pada
proses absorpsi kembali Na+ di tubulus renalis. Yang berperan pada
interaksi tersebut adalah gugus α-β ikatan rangkap tidak jenuh.
Mekanisme reaksi asam
etakrinat dengan gugus sulfhidril enzim dijelaskan sebagai berikut :
Asam etakrinat mempunyai
awal kerja yang cepat
± 30 menit setelah pemerian oral
dan efeknya berakhir setelah 6-8 jam. Dosis : 50-100 mg 2-3 dd.
Aktifitas relatif
beberapa turunan asam etakrinat dapat dilihat pada tabel berikut:
Pada turunan fenoksiasetat aktivitas optimal dicapai bila :
1) Gugus asam oksiasetat terletak pada posisi 1
cincin benzene
2) Gugus akriloil sulfhidril yang reaktif terletak pada posisi para dari gugus asam
oksiasetat
3) Gugus aktivasi (CH3 atau Cl) terletak pada
posisi 3 atau posisi 2 dan 3
4) Substituen alkil dari 2 sampai 4 panjang atom C
terletak pada posisi a dari karbonil pada gugus akriloil
5) Atom-atom H terletak pada posisi ujung –C=C-
dari gugus akriloil
Hubungan struktur dan
aktivitas :
1) Reduksi gugus α,β-keton tidak jenuh akan
menghilangkan aktivitas, karena senyawa tidak mampu berinteraksi dengan gugus SH enzim.
2) Substitusi H pada atom Cα dengan gugus alkil
akan menurunkan aktivitas.
3) Adanya gugus etil pada Cβ membuat senyawa
mempunyai aktivitas maksimal. Makin besar jmlah atom C, aktivitasnya makin
menurun.
4) Substitusi pada cincin aromatik. Adanya gugus Cl
pada posisi orto cincin aromatik, dapat meningkatkan aktivitas lebih besar
dibanding substitusi pada posisi
meta, karena efek
induktif gugus penarik elektron tersebutdapat menunjang
serangan nukleofil terhadap gugus SH. Disubstitusi gugus Cl atau metil pada
posisi orto dan meta akan lebih meningkatkan aktivitas.
5) Adanya gugus pendorong alaktron kuat pada cincin
aromatik, seperti gugus amino atau alkoksi, akan menurunkan aktivitas secara
drastis.
6) Adanya
gugus oksiasetat pada
posisi para dapat
meningkatkan aktivitas, letak gugus pada posisi orto atau meta akan
menurunkan aktivitas.
b. Turunan sulfonamide
Turunan ini dibagi
menjadi dua golongan yaitu turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat dan 5-
sulfamoil-3-aminobenzoat.
Contoh turunan
asam
5-sulfamoil-2-aminobenzoat:
furosemid dan azosemid
Contoh turunan
asam
5-sulfamoil-3-aminobenzoat:
bumetanid dan piretanid.
Hubungan struktur dan
aktivitas
1) Substituen pada posisi 1 harus bersifat asam,
gugus karboksilat mempunyai aktivitas diuretik optimum.
2) Gugus sulfamoil pada posisi 5 merupakan gugus
fungsi untuk aktivitas diuretik yang optimum.
3) Gugus aktivasi pada posisi 4 bersifat penarik
elektron, seperti gugus Cl dan CF3., dapat pula diganti dengan gugus fenoksi
(C6H5-O-), alkoksi, anilino (C6H5-NH), benzil, benzoil, atau C6H5-S-, disertai
penurunan aktivitas.
4) Pada turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat,
substituen pada gugus 2 amino relatif
terbatas, hanya dengan
gugus furfuril, benzil
dan tienilmetil yang menunjukkan aktivitas diuretik optimal.
5) Pada turunan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat,
substituen pada gugus3 amino relatif lebih banyak tanpa mempengaruhi aktivitas
diuretik optimal.
Contoh :
· Furosemid (lasix, farsix, salurix, impugan),
merupakan diuretika saluretik yang kuat, aktivitasnya 8-10 kali diuretika
tiazid. Awal kerja obat terjadi dalam 0,5-1 jam setelah pemberian oral, dengan
masa kerja yang
relatif pendek ±
6-8 jam. Absorpsi furosemid dalam saluran cerna cepat,
ketersediaanhayatinya 60-69% pada subyek normal, dan ± 91-99% obat terikat oleh
plasma protein. Kadar darah maksimal dicapai dalam 0,5-2 jam setelah pemberian
oral, dengan waktu paro biologis ± 2 jam. Furosemid digunakan untuk pengobatan
hipertensi ringan dan moderat, karena dapat menurunkan tekanan darah. Dosis :
20-80 mg/hari.
· Bumetanid (burinex), merupakan diuretika yang
kuat dengan masa kerja pendek (± 4 jam).
Bumetanid terutama untuk pengobatan sembab yang
berhubungan dengan penyakit
jantung, hati dan ginjal. Pemindahan gugus amin dari posisi
2 ke posisi 3, dapat meningkatkan aktivitas diuretik sampai ± 50 kali, tetapi
senyaa mempunyai masa kerja yang pendek. Bumetanid diabsorpsi dalam saluran
cerna cepat dan sempurna, ± 98% terikat oleh plasma protein. Efek maksimum
dicapai ± 2 jam setelah pemberian oral, waktu paro biologis ± 1 jam. Selain
sebagai diuretik, bumetanid juga mempunyai efek antihipertensi. Dosis : 1-2
mg/hari.
5.
Diuretik hemat kalium
Diuretik hemat kalium adalah senyawa yang mempunyai aktivitas
natriuretik rigan dan dapat menurunkan
sekresi ion H+ dan K+. senyawatersebut
bekerja pada tubulus distal dengan cara memblok pertukaran ion Na+ dengan ion
H+ dan K+, menyebabkan retensi ion K+ dan meningkatkan sekresi ion Na+ dan air.
Aktivitas diuretiknya relatif lemah, biasanya diberikan bersama-sama dengan
diuretik turunan tiazid. Kombinasi ini menguntungkan karena dapat mengurangi
sekresi ion K+ sehingga menurunkan terjadinya hipokalemi dan menimbulkan efek
aditif. Obat golongan ini menimbulkan efek samping hiperkalemi, dapat
memperberat penyakit diabetes dan pirai, sertadapat menyebabkan gangguan pada
saluran cerna.
Mekanisme kerja
Diuretik hemat kalium bekerja pada saluran pengumpul, dengan
mengubah kekuatan pasif yang mengontrol pergerakan ion-ion, memblok absorpsi
kembali ion Na+ dan ekskresi ion K+ sehingga meningkatkan sekresi ion Na+ dan Cl-
dalam urin.
Diuretik hemat kalium dibagi menjadi dua kelompok, yaitu diuretika
dengan efek langsung dan antagonis aldosteron.
a. Diuretik dengan efek langsung
Contoh : amilorid dan
triamteren.
· Amilorid HCl (puritrid), selain bekerja melalui
mekanisme kerja di atas juga dapat permeabilitas membran terhadap on Na+ dan menyebabkan
retensi ion K+ dan H+. amilorid
digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. Awal kerja amilorid terjadi
2-3 jam setelah pemberian secara oral, kadar serum tinggi dicapai dalam 3-4
jam, waktu paro ± 6 jam dan
mempunyai masa kerja yang cukup panjang ± 24 jam. Penggunaan obat
ini dapat dalam bentuk tunggal atau dikombinasi dengan diuretik turunan tiazid.
Dosis oral untuk diuretik : 5 mg 1-2 dd, untuk mengontrol hipertensi : 5 mg 1
dd.
· Triamteren, adalah diuretik turunan pteridin,
absorpsi dalam saluran cerna cepat tetapi
tidak sempurna. Ketersediaanhayatinya 30-70%, pada cairan tubuh ± 45-75% terikat
oleh protein plasma. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1-2 jam setelah
pemberian oral, dengan waktu paro biologis 2-4 jam. Dosis diuretik : 150-300
mg/hari.
b. Antagonis aldosteron
Aldosteron, adalah
mineralokortikoid yang dikeluarkan oleh korteks adrenalis. Merupakan senyawa
yang sangat aktif untuk menahan elektrolit, dapat meningkatkan absorpsi kembali
ion Na+ dan Cl- serta ekskresi ion K+ dalam saluran pegumpul.
Senyawa
yang mempunyai struktur
mirip dengan aldosteron,
seperti spironolakton, bekerja sebagai
antagonis melalui mekanisme penghambatan
bersaing pada sisi
reseptor pada saluran
pengumpul, dimana terjadi pertukaran
ion Na+ dan
K+. penghambatan tersebut menyebabkan peningkatan ekskresi ion
Na+ dan Cl- serta retensi ion K+.
Contoh :
Spironolakton (aldactone, idrolatton),
diabsorpsi dengan baik
dalam saluran cerna, ± 98%
terikat oleh protein plasma.
Spironolakton cepat dimetabolisme oleh
hati menjadi kanrenon yaitu bentuk yang bertanggung jawab terhadap 80%
aktivitas diuretiknya. Waktu paronya cukup lama, antara 10-35 jam. Aktivitasnya
meningkat bila diberikn bersama-sama dengan
diuretika turunan tiazid
atau diuretika loop.
Dosis : 50-100 mg/hari.
6. Diuretik merkuri
organik.
Diuretik merkuri organik
adalah saluretik karena dapat menghambat absorpsi kembali ion-ion Na+, Cl- dan
air. Absorpsi pada saluran cerna rendah dan menimbulkan iritasi lambung
sehingga pada umumnya diberikan secara parenteral. Dibanding obat diuretik
lain, penggunaan diuretik merkuri organik mempunyai beberapa keuntungan, antara
lain tidak menimbulkan hipokalemi, tidak
mengubah keseimbangan elektrolit,
dan tidak mempengaruhi metabolisme karbohidrat dan asam
urat. Efek iritasi setempat besar dan menimbulkan nekrosis
jaringan. Diuretika merkuri
organik menimbulkan reaksi
sistemik yang berat sehingga sekarang
jarang digunakan sebagai obat diuretik.
Diuretika merkuri
organik mengandung ion merkuri, yang dapat berinteraksi dengan gugus SH enzim
ginjal (Na, K-dependent ATP-ase) yang berperan pada produksi energi yang
diperlukan untuk absorpsi kembali elektrolit dalam membran tubulus, sehingga
enzim menjadi tidak aktif. Akibatnya
absorpsi kembali ion-ion
Na+ dan Cl- di tubulus menurun, kemudian dikeluarkan bersama-sama
dengan sejumlah ekivalen air sehingga terjadi efek diuresis.
Mekanisme reaksi
diuretik merkuri organik dengan gugus SH enzim dijelaskan sebagai berikut:
Keterangan: GH dapat
berupa gugus nukleofil, seperti OH, COOH, NH2, SH atau cincin imidazol.
Hubungan
struktur-aktifitas
Diuretika merkuri organik mempunyai rantai yang terdiri dari 3
atom C dan satu
atom Hg pada
salah satu ujung
rantai yang mengikat
gugus hidrofil, X.
R = gugus aromatik,
heterosiklik atau alisiklik yang terikat pada rantai propil melalui gugs
karbamoil. Gugus R sangat menentukanvdistribusi dan kecepatan ekskresi
diuretika.
R’ = biasanya gugus
metil, dapat pula gugus etil, secara umum pengaruh gugus terhadap sifat senyawa
adalah kecil.
X = substituen yang
bersifat hidrofil. Biasanya X adalah gugus teofilin, yang dapat menurunkan
toksisitas obat, mengurangi efek iritasi setempat, meningkatkan kecepatan
absorpsi, dan uga mempunyai efek diuretik (terjadi potensiasi). Bila X adalah
gugus tiol, seperti asam merkaptoasetat, atau tiosorbitol, dapat mengurangi
toksisitas terhadap jantung dan efek iritasi setempat.
7.
Diuretik pembentukan asam.
Mekanisme terjadinya efek diuresis oleh diuretik golongan ini
adalah pembentukan garam dan kemudian diekskresikan bersama-sama dengan
sejumlah ekivalen air dan terjadi diuresis.
Penggunaan amonium klorida dalam sediaan tunggal kurang efektif
karena setelah 1-2 hari, tubuh (ginjal) mengadakan kompensasi dengan memproduksi
amonia, yang akan menetralkan kelebihan asam, membentuk NH4+, yang
segera berinteraksi dengan
ion Cl- membentuk
NH4Cl dan kemudian diekskresikan,
sehingga efek diuretiknya akan menurun secara drastis. Oleh karena itu di
klinik biasanya digunakan bersama-sama dengan diuretik lain, seperti turunan
merkuri organik. Dosis oral untuk diuretik : 1-1,5 g 4 dd. NH4Cl lebih sering
digunakan sebagai ekspektoran dalam campuran obat batuk, karena dapat
meningkatkan sekresi cairan saluran nafas sehingga mudah dikeluarkan.
Komentar
Posting Komentar